A04
Das Anti-Aging Hormon Klotho reguliert die Lebensspanne und vermindert den kognitiven Abbau im Alter. In tierexperimentellen und Humanstudien wollen wir die molekularen und zellulären Mechanismen untersuchen mit denen Klotho auf neuronale Prozesse Einfluss nimmt. Wir werden Interventionen etablieren, mit denen die Verfügbarkeit von Klotho im Gehirn erhöht wird, um so Lernen und Gedächtnis und die neuralen Ressourcen von Kognitionen zu verbessern. Ein weiteres Ziel der Studien ist es, die endokrine Rolle von Klotho als Reserve im Altern zu nutzen.
Gruppenleitung

Dr. Maria Andres-Alonso

Prof. Dr. med. Emrah Düzel

Dr. Michael R. Kreutz
Gruppenmitglieder

Guruprasath Gurusamy

Dr. Anja Oelschlegel

Dr. Rajeev Raman

Svenja Schwarck

Dr. Pingan Yuanxiang
Was wissen wir über Klotho?
Das Anti-Aging-Hormon Klotho wurde zufällig bei der Suche nach Genen, die die Lebensdauer regulieren, entdeckt (Kuro-o et al., 1997). Mäuse mit mutiertem Klotho-Gen weisen einen Phänotyp auf, der in vielen Aspekten dem menschlichen Altern ähnelt, zum Beispiel die Beeinträchtigung kognitiver Funktionen (Kuro-o et al., 1997; Kurosu et al., 2005).
Klotho kodiert ein Single-Pass Membranglykoprotein. Durch Mitglieder der ADAM-Familie wird eine proteolytische Spaltung der extrazellulären Domäne induziert (Bloch et al., 2009), was zur Freisetzung kleinerer Fragmente in den Blutkreislauf führt. Klotho fungiert somit als zirkulierendes Hormon und ist unter anderem im Urin und im Liquor nachweisbar.
Gibt es einen Zusammenhang zwischen Klotho und der kognitiven Funktion?
Studien konnten zeigen, dass eine gezielte Beeinflussung der endokrinen Klotho-Achse bei einer Reihe von altersbedingten Erkrankungen und kognitiven Verfalls, von therapeutischem Nutzen sein könnte. Es ist bekannt, dass eine Erhöhung des Klotho-Spiegels die Lebensdauer von Mäusen verlängert und zur Verbesserung des vom Hippocampus abhängigen Lernen und des Gedächtnisses beiträgt (Dubal et al., 2014; Dubal et al., 2015). Des Weiteren kann die menschliche Kognition durch die Klotho-VS-Variante des Klotho-Gens, welche einen erhöhten Klotho-Serumspiegeln aufweist, verbessert werden (Arking et al., 2002; Cararo-Lopes et al., 2017).
Bisher ist wenig bekannt über die Klotho-abhängige Wirkung auf zellulärer und molekularer Ebene im Gehirn. Cararo-Lopes et al., 2017 fanden allerdings heraus, dass Klotho den gesamten- sowie den synaptischen GluN2B-Proteinspiegel (eine Untereinheit des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDAR)) erhöht. Darüber hinaus deuten neuere Erkenntnisse an, dass Klotho als Regulator der postnatalen Neurogenese im adulten Gyrus dentatus, wo Klotho ebenfalls produziert wird, wirkt (Masso et al., 2015). Somit könnte Klotho, entweder abhängig oder unabhängig von der GluN2B-NMDAR-Signalgebung, die Neurogenese im Hippocampus Erwachsener sowie die vom Hippocampus abhängige Kognition fördern.
Ziele unseres Projekts
Durch Untersuchungen an Menschen und Mäusen wollen wir herausfinden, welche Mechanismen Klotho für die Regulierung der Gehirnfunktion nutzt und ob Interventionen, die auf die Steigerung der Klotho-Expression abzielen (z. B. körperliche Aktivität), die Kognition verbessern sowie neuronale Ressourcen erweitern. Dabei wollen wir klären, ob eine gezielte Beeinflussung der endokrinen Klotho-Achse eine Reserve im Alter sein kann und bei manifesten Pathologien Wiederstand bietet.
Welcher Klotho-Expressionsort ist für die Kognition und die Gehirnfunktion von Bedeutung?
Klotho wird in unterschiedlichen Organen des Körpers produziert und sekretiert. Bis jetzt ist jedoch unklar, welche Einflüsse die verschiedenen Expressionsorte auf Hirnfunktion und Kognition haben. Dieser Frage werden wir uns widmen, indem wir regionsspezifische, transgene Mauslinien verwenden, die Mutationen im Klotho-Gen aufweisen. Dies ermöglicht die Rolle von Klotho aus verschiedenen Hirnbereichen und/oder Zellpopulationen stammend und neuronaler, gespaltener und sezernierter Formen zu verstehen und so die kognitive Funktion und die synaptische Plastizität zu untersuchen. Zudem werden Verhaltensanalysen dieser verschiedenen Mauslinien dazu beitragen, die Ergebnisse von Mäusen und Menschen zu vergleichen.
Identifizierung molekularer Klotho-Ziele im Gehirn und Regulierung der Klotho-Expression
Auf der Grundlage früherer Studien werden wir die Häufigkeit und Dynamik synaptischer und extrasynaptischer GluN2B-NMDA-Rezeptoren sowie die adulte Neurogenese im Gyrus dentatus bei erhöhter Klotho-Konzentration untersuchen. Klotho wird dabei exogen verabreicht oder Mäuse körperlicher Aktivität ausgesetzt, was nachweislich den Klotho-Spiegel im Blut erhöht.
Aufbauend auf unseren eigenen Vorarbeiten, wollen wir die Regulation der Klotho-Genexpression untersuchen, wobei die Methylierung des Klotho-Promotors im Vordergrund steht. Zusätzlich werden wir verschiedene Klotho-Inducers in Bezug auf eine Steigerung der Klotho-Expression im Gehirn untersuchen.
Klotho-Serumspiegel, körperliche Aktivität und kognitive Funktion beim Menschen
In verschiedenen Experimenten mit menschlichen Blutproben werden wir die Auswirkungen der körperlichen Betätigung auf den Klotho-Serumspiegel untersuchen. Weiterhin ist geplant die Beziehung zwischen der Plastizität des Hippocampus und dem Klotho-Spiegel zu analysieren und zu klären, ob sich diese Beziehung bei pathologischen Auffälligkeiten verändert wird. Zusätzlich werden wir die Hypothese testen, ob ein höherer Klotho-Spiegel sowie das Vorhandensein der Klotho-VS-Variante, welche mit einem erhöhten Klotho-Spiegeln im Serum assoziiert ist, die Hirnplastizität verstärkt, insbesondere beim Vorliegen einer Pathologie.
Ein Blick in die Zukunft
Die Ergebnisse dieses Projekts sollen als Grundlage für die Bewertung des Klotho-Potenzials im Alterungsprozess sowie die Widerstandsfähigkeit angesichts manifester Pathologie dienen. Ein besseres Verständnis der Funktion von Klotho, welche Rolle es bei der Verbesserung kognitiver Funktionen besitzt und welche Mechanismen involviert sind, werden die Basis für eine klinische Anwendung sein, wodurch spezifische Therapie für manifestierte Pathologien entwickelt werden können.