A04
Klotho ist ein pleiotropes Hormon, welches altersregulierende Eigenschaften besitzt. Es wird vor allem in der Niere und im Plexus choroideus des Gehirns produziert. Studien an Modellorganismen zeigen, dass eine Erhöhung des Klotho-Spiegels die Lebensspanne verlängert sowie eine Verbesserung der Kognition hervorruft. Störungen im Klotho-Spiegel den Alterungsprozess und kognitiven Verfall beschleunigen. In diesem Teilprojekt werden wir Untersuchungen an Mensch und Maus durchführen, um die Mechanismen, durch die Klotho die Gehirnfunktion reguliert, zu analysieren. Diese Untersuchungen sollen zeigen, ob Maßnahmen zur Steigerung von Klotho eine Verbesserung der Kognition sowie eine Erweiterung der neuronalen Ressourcen herbeiführt kann. Dabei ist unser Hauptziel herauszufinden, ob das Klotho-Sekretionssystem gezielt im normalen Alterungsprozess sowie als Schutz vor sich manifestierenden Pathologien eingesetzt werden kann.
Gruppenleitung & Gruppenmitglieder
Dr. Maria Andres-Alonso
Prof. Dr. Emrah Düzel
Dr. Michael R. Kreutz
Dr. Guilherme Gome
Dr. Anja Oelschlegel
Dr. Rajeev Raman
Sebastian Samer
Svenja Schwarck
Dr. Pingan Yuanxiang
Dr. Pingan Yuanxiang
Was wissen wir über Klotho?
Das Anti-Aging-Hormon Klotho wurde zufällig bei der Suche nach Genen, die die Lebensdauer regulieren, entdeckt (Kuro-o et al., 1997). Mäuse mit mutiertem Klotho-Gen weisen einen Phänotyp auf, der in vielen Aspekten dem menschlichen Altern ähnelt, zum Beispiel die Beeinträchtigung kognitiver Funktionen (Kuro-o et al., 1997; Kurosu et al., 2005).
Klotho kodiert ein Single-Pass Membranglykoprotein. Durch Mitglieder der ADAM-Familie wird eine proteolytische Spaltung der extrazellulären Domäne induziert (Bloch et al., 2009), was zur Freisetzung kleinerer Fragmente in den Blutkreislauf führt. Klotho fungiert somit als zirkulierendes Hormon und ist unter anderem im Urin und im Liquor nachweisbar.
Gibt es einen Zusammenhang zwischen Klotho und der kognitiven Funktion?
Studien konnten zeigen, dass eine gezielte Beeinflussung der endokrinen Klotho-Achse bei einer Reihe von altersbedingten Erkrankungen und kognitiven Verfalls, von therapeutischem Nutzen sein könnte. Es ist bekannt, dass eine Erhöhung des Klotho-Spiegels die Lebensdauer von Mäusen verlängert und zur Verbesserung des vom Hippocampus abhängigen Lernen und des Gedächtnisses beiträgt (Dubal et al., 2014; Dubal et al., 2015). Des Weiteren kann die menschliche Kognition durch die Klotho-VS-Variante des Klotho-Gens, welche einen erhöhten Klotho-Serumspiegeln aufweist, verbessert werden (Arking et al., 2002; Cararo-Lopes et al., 2017).
Bisher ist wenig bekannt über die Klotho-abhängige Wirkung auf zellulärer und molekularer Ebene im Gehirn. Cararo-Lopes et al., 2017 fanden allerdings heraus, dass Klotho den gesamten- sowie den synaptischen GluN2B-Proteinspiegel (eine Untereinheit des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDAR)) erhöht. Darüber hinaus deuten neuere Erkenntnisse an, dass Klotho als Regulator der postnatalen Neurogenese im adulten Gyrus dentatus, wo Klotho ebenfalls produziert wird, wirkt (Masso et al., 2015). Somit könnte Klotho, entweder abhängig oder unabhängig von der GluN2B-NMDAR-Signalgebung, die Neurogenese im Hippocampus Erwachsener sowie die vom Hippocampus abhängige Kognition fördern.
Ziele unseres Projekts
Durch Untersuchungen an Menschen und Mäusen wollen wir herausfinden, welche Mechanismen Klotho für die Regulierung der Gehirnfunktion nutzt und ob Interventionen, die auf die Steigerung der Klotho-Expression abzielen (z. B. körperliche Aktivität), die Kognition verbessern sowie neuronale Ressourcen erweitern. Dabei wollen wir klären, ob eine gezielte Beeinflussung der endokrinen Klotho-Achse eine Reserve im Alter sein kann und bei manifesten Pathologien Wiederstand bietet.
Welcher Klotho-Expressionsort ist für die Kognition und die Gehirnfunktion von Bedeutung?
Klotho wird in unterschiedlichen Organen des Körpers produziert und sekretiert. Bis jetzt ist jedoch unklar, welche Einflüsse die verschiedenen Expressionsorte auf Hirnfunktion und Kognition haben. Dieser Frage werden wir uns widmen, indem wir regionsspezifische, transgene Mauslinien verwenden, die Mutationen im Klotho-Gen aufweisen. Dies ermöglicht die Rolle von Klotho aus verschiedenen Hirnbereichen und/oder Zellpopulationen stammend und neuronaler, gespaltener und sezernierter Formen zu verstehen und so die kognitive Funktion und die synaptische Plastizität zu untersuchen. Zudem werden Verhaltensanalysen dieser verschiedenen Mauslinien dazu beitragen, die Ergebnisse von Mäusen und Menschen zu vergleichen.
Identifizierung molekularer Klotho-Ziele im Gehirn und Regulierung der Klotho-Expression
Auf der Grundlage früherer Studien werden wir die Häufigkeit und Dynamik synaptischer und extrasynaptischer GluN2B-NMDA-Rezeptoren sowie die adulte Neurogenese im Gyrus dentatus bei erhöhter Klotho-Konzentration untersuchen. Klotho wird dabei exogen verabreicht oder Mäuse körperlicher Aktivität ausgesetzt, was nachweislich den Klotho-Spiegel im Blut erhöht.
Aufbauend auf unseren eigenen Vorarbeiten, wollen wir die Regulation der Klotho-Genexpression untersuchen, wobei die Methylierung des Klotho-Promotors im Vordergrund steht. Zusätzlich werden wir verschiedene Klotho-Inducers in Bezug auf eine Steigerung der Klotho-Expression im Gehirn untersuchen.
Klotho-Serumspiegel, körperliche Aktivität und kognitive Funktion beim Menschen
In verschiedenen Experimenten mit menschlichen Blutproben werden wir die Auswirkungen der körperlichen Betätigung auf den Klotho-Serumspiegel untersuchen. Weiterhin ist geplant die Beziehung zwischen der Plastizität des Hippocampus und dem Klotho-Spiegel zu analysieren und zu klären, ob sich diese Beziehung bei pathologischen Auffälligkeiten verändert wird. Zusätzlich werden wir die Hypothese testen, ob ein höherer Klotho-Spiegel sowie das Vorhandensein der Klotho-VS-Variante, welche mit einem erhöhten Klotho-Spiegeln im Serum assoziiert ist, die Hirnplastizität verstärkt, insbesondere beim Vorliegen einer Pathologie.
Ein Blick in die Zukunft
Die Ergebnisse dieses Projekts sollen als Grundlage für die Bewertung des Klotho-Potenzials im Alterungsprozess sowie die Widerstandsfähigkeit angesichts manifester Pathologie dienen. Ein besseres Verständnis der Funktion von Klotho, welche Rolle es bei der Verbesserung kognitiver Funktionen besitzt und welche Mechanismen involviert sind, werden die Basis für eine klinische Anwendung sein, wodurch spezifische Therapie für manifestierte Pathologien entwickelt werden können.
Publikationen des Projektes A04
Niklas Vockert, Judith Machts, Luca Kleineidam, Aditya Nemali, Hartmut Schütze, Renat Yakupov, Oliver Peters, Daria Gref, Luisa Sophie Schneider, Lukas Preis, Josef Priller, Eike Jakob Spruth, Slawek Altenstein, Anja Schneider, Klaus Fliessbach, Jens Wiltfang, Ayda Rostamzadeh, Wenzel Glanz, Enise I. Incesoy, Stefan Teipel, Ingo Kilimann, Doreen Goerss, Christoph Laske, Matthias H. Munk, Annika Spottke, Nina Roy, Michael T. Heneka, Frederic Brosseron, Michael Wagner, Steffen Wolfsgruber, Laura Dobisch, Peter Dechent, Stefan Hetzer, Klaus Scheffler, Peter Zeidman, Yaakov Stern, Björn H.Schott, Frank Jessen, Emrah Düzel, Anne Maass, Gabriel Ziegler, the DELCODE study group
Niklas Soch J, Richter A, Kizilirmak JM, Schütze H, Ziegler G, Altenstein S, Brosseron F, Fliessbach K, Freiesleben SD, Glanz W, Gref D, Heneka MT, Incesoy EI, Kilimann I, Kimmich O, Laske C, Lohse A, Lüsebrink F, Munk MH, Peters O, Preis L, Priller J, Ramirez A, Roeske S, Rostamzadeh A, Roy-Kluth N, Schneider A, Spottke A, Spruth EJ, Teipel S, Wiltfang J, Jessen F, Wagner M, Düzel E, Schott BH
Soch J, Richter A, Kizilirmak JM, Schütze H, Altenstein S, Dechent P, Fliessbach K, Glanz W, Herrera AL, Hetzer S, Incesoy EI, Kilimann I, Kimmich O, Lammerding D, Laske C, Lohse A, Lüsebrink F, Munk MH, Peters O, Preis L, Priller J, Rostamzadeh A, Roy-Kluth N, Scheffler K, Schneider A, Spottke A, Spruth EJ, Teipel S, Wiltfang J, Jessen F, Düzel E, Schott BH
Oltmer J, Mattern H, Beck J, Yakupov R, Greenberg SM, Zwanenburg JJ, Arts T, Düzel E, van Veluw SJ, Schreiber S, Perosa V
Nico Lehmann, Norman Aye, Jörn Kaufmann, Hans-Jochen Heinze, Emrah Düzel, Gabriel Ziegler, Marco Taubert
Grochowska KM, Sperveslage M, Raman R, Failla AV, Głów D, Schulze C, Laprell L, Fehse B, Kreutz MR
Schwarck S, Voelkle MC, Becke A, Busse N, Glanz W, Düzel E, Ziegler G
Karpova A, Samer S, Turacak R, Yuanxiang P, Kreutz MR.
Andres-Alonso M, Borgmeyer M, Mirzapourdelavar H, Lormann J, Klein K, Schweizer M, Hoffmeister-Ullerich S, Oelschlegel AM, Dityatev A, Kreutz MR
Maria Andres-Alonso, Katarzyna M Grochowska, Eckart D Gundelfinger, Anna Karpova, Michael R Kreutz
Jose Bernal, Stefanie Schreiber, Inga Menze, Anna Ostendorf, Malte Pfister, Jonas Geisendörfer, Aditya Nemali, Anne Maass, Renat Yakupov, Oliver Peters, Lukas Preis, Luisa Schneider, Ana Lucia Herrera, Josef Priller, Eike Jakob Spruth, Slawek Altenstein, Anja Schneider, Klaus Fliessbach, Jens Wiltfang, Björn H Schott, Ayda Rostamzadeh, Wenzel Glanz, Katharina Buerger, Daniel Janowitz, Michael Ewers, Robert Perneczky, Boris-Stephan Rauchmann, Stefan Teipel, Ingo Kilimann, Christoph Laske, Matthias H Munk, Annika Spottke, Nina Roy, Laura Dobisch, Peter Dechent, Klaus Scheffler, Stefan Hetzer, Steffen Wolfsgruber, Luca Kleineidam, Matthias Schmid, Moritz Berger, Frank Jessen, Miranka Wirth, Emrah Düzel, Gabriel Ziegler
M Raschick, A Richter, L Fischer, L Knopf, A Schult, R Yakupov, G Behnisch, K Guttek, E Düzel, I R Dunay, C I Seidenbecher, B Schraven, D Reinhold, B H Schott
Jasmin M Kizilirmak, Joram Soch, Hartmut Schütze, Emrah Düzel, Hannah Feldhoff, Larissa Fischer, Lea Knopf, Anne Maass, Matthias Raschick, Annika Schult, Renat Yakupov, Anni Richter, Björn H Schott
Ersin Ersoezlue, Boris-Stephan Rauchmann, Thomas Schneider-Axmann, Michael Wagner, Tommaso Ballarini, Maia Tato, Julia Utecht, Carolin Kurz, Boris Papazov, Selim Guersel, Lena Burow, Gabriele Koller, Sophia Stöcklein, Daniel Keeser, Claudia Bartels, Frederic Brosseron, Katharina Buerger, Arda C Cetindag, Peter Dechent, Laura Dobisch, Michael Ewers0, Klaus Fliessbach, Ingo Frommann, John D Haynes, Michael T Heneka, Daniel Janowitz0, Ingo Kilimann, Luca Kleinedam, Christoph Laske, Franziska Maier, Coraline D Metzger, Matthias H Munk, Oliver Peters, Lukas Preis, Josef Priller, Alfredo Ramirez, Sandra Roeske, Nina Roy, Klaus Scheffler, Anja Schneider, Annika Spottke, Eike J Spruth, Stefan Teipel, Jens Wiltfang, Steffen Wolfsgruber, Renat Yakupov, Emrah Duezel, Frank Jessen, Robert Perneczky
Guilherme M Gomes, Julia Bär, Anna Karpova, Michael R Kreutz
K. M Grochowska, G. M Gomes, R. Raman, R. Kaushik, L. Sosulina, H. Kaneko, A. M Oelschlegel, P. Yuanxiang, I. Reyes-Resina, G. Bayraktar, S. Samer, C. Spilker, M. S Woo, M. Morawski, J. Goldschmidt, M. A Friese, S. Rossner, G. Navarro, S. Remy, C. Reissner, A. Karpova, M. R Kreutz
Soch J, Richter A, Kizilirmak JM, Schütze H, Feldhoff H, Fischer L, Knopf L, Raschick M, Schult A, Düzel E, Schott BH
Grande, X., Sauvage, M. M., Becke, A., Duzel, E., & Berron, D