B04
In der ersten Förderperiode haben wir gezeigt, dass eine verstärkte Gefäßversorgung und kleinere Abstände der umgebenden Gefäße zum Hippocampus in der medialen Temporallappenregion (MTL) mit einer besseren kognitiven Leistungsfähigkeit und größeren regionalen MTL-Volumina bei älteren Erwachsenen, einschließlich Personen mit zerebraler Mikroangiopathie (cerebral small vessel disease, CSVD), assoziiert sind. Der entorhinale Cortex (ERC) liefert seinen Input in den Hippocampus über den „perforant path“, wobei dieser Kreislauf besonders anfällig für altersbedingte Pathologien wie MTL-Tau-Akkumulationen ist. Es ist noch unklar, welche neuronalen Ressourcen den positiven Effekt der Gefäßversorgung auf die Kognition und die Integrität des MTL-Volumens vermitteln. Ebenso ist nicht geklärt, ob Mikrogefäß- und neuronale Plastizität sowie verbesserte Gedächtnisleistung durch nicht-invasive Hirnstimulation wie transkraniellen fokussierten Ultraschall (TUS) induziert werden können. In unserem aktuellen Projekt wollen wir das Zusammenspiel zwischen MTL-Gefäßversorgung, synaptischer Integrität als neuronale Ressource und Tau-Akkumulation untersuchen und ermitteln, wie diese Faktoren mit der Funktion des entorhinal-hippocampalen Netzwerks im Alter zusammenhängen. In enger Zusammenarbeit mit der Universitätsklinik Leipzig werden wir die PET-Bildgebung zur Synapsendichte etablieren, die auch in anderen Teilprojekten genutzt wird. Darüber hinaus untersuchen wir, ob wir durch gezielten TUS im ERC Mikrogefäßplastizität und MTL-Netzwerkveränderungen induzieren können, um kognitive Resilienz zu fördern.
Gruppenleitung
Prof. Dr. Henryk Barthel
Prof. Dr. Anne Maass
Prof. Dr. med. Stefanie Schreiber
Gruppenmitglieder
Joseph Höpker-Fernandes
Dr. Solveig Henneicke
Jonas Marquardt
Dr. Katja Neumann
Mahima Rebello
Niklas Vockert
Warum konzentrieren wir uns auf den medialen Temporallappen?
Der mediale Temporallappen (MTL) umfasst unter anderem den Hippocampus und den angrenzenden entorhinalen Cortex. Diese beiden Bereiche bilden einen neuronalen Kreislauf, der wesentlich an der Bildung des episodischen Gedächtnisses und der räumlichen Navigation beteiligt ist. Gleichzeitig ist der MTL besonders von altersbedingten Veränderungen betroffen, sowohl in Bezug auf normales als auch pathologisches Altern. Die mit der Alzheimer Krankheit verbundenen Tau-Protein-Ablagerungen im MTL erklären etwa 20 % der Varianz der episodischen Gedächtnisleistung bei gesunden älteren Personen (Maass et al., 2018). Eine zentrale Frage ist, welche neuronalen Ressourcen zur Erhaltung oder Anfälligkeit dieses Kreislaufs bei altersbedingter Degeneration beitragen. Der Begriff „neuronale Ressourcen“ umfasst dabei Strukturen und Prozesse im Gehirn (z. B. höherer Blutfluss, Synapsendichte, Volumen oder Myelin), die kognitive Funktionen beeinflussen und interindividuell variieren können.
Ein vielversprechender Faktor:
die Gefäßversorgung des Hippocampus
Der Hippocampus kann sowohl von der anterioren choroidalen Arterie als auch von der posterioren zerebralen Arterie versorgt werden (Erdem et al., 1993; Marinkovic et al., 1992). Einige Individuen haben eine verstärkte hippocampale Versorgung durch beide Arterien, während andere lediglich eine Basisversorgung durch die posterioren zerebralen Arterien erhalten. Dies wurde mittels hochauflösender Bildgebung in vivo bestätigt (Perosa et al., 2020; Spallazzi et al., 2019). Unsere früheren Untersuchungen ergaben, dass eine verstärkte Gefäßversorgung mit besseren kognitiven Leistungen sowie größerem anterioren Hippocampus- und entorhinalen Volumen einhergeht (Perosa et al., 2020; Vockert et al., 2021).
Zusätzlich haben wir eine neue Methodik etabliert, das „Vessel Distance Mapping“ (VDM), um die Gefäßversorgung als kontinuierliche Metrik zu erfassen. VDM berechnet für jedes Voxel den Abstand zum nächsten Gefäß und ermöglicht so eine datengetriebene Analyse der Gefäßdichte und -muster (Garcia-Garcia*, Mattern* et al., 2023). Verschiedene Metriken wie „Global VDM“ und „Center of Mass Distance“ lassen sich daraus ableiten. VDM zeigte, dass bei Vorliegen einer Pathologie, z. B. CSVD, größere Abstände der hippocampalen Arterien mit schlechteren kognitiven Leistungen verbunden sind (Garcia-Garcia*, Mattern* et al., 2023).
In-vivo-Bildgebung der Synapsendichte
Bis vor kurzem konnte die Synapsendichte beim Menschen nur post mortem untersucht werden. Mit der Entwicklung von PET-Tracern wie [18F]SynVesT-1, die an das synaptische Vesikel-Glykoprotein 2A binden, ist es nun möglich, die Synapsendichte im lebenden Gehirn zu messen. SV2A wird ubiquitär an (präsynaptischen) Nervenendungen im gesamten Gehirn exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle für die normale synaptische Funktion. Bei der Alzheimer Krankheit zeigten PET-Studien bisher unter anderem reduzierte MTL- und hippocampale synaptische Dichte in frühen Krankheitsstadien (Mecca et al., 2020). Darüber hinaus wurde eine verringerte Synapsendichte, bestimmt durch PET-Bildgebung, mit einer höheren Tau-Last (Mecca et al., 2022), einer reduzierten funktionellen und strukturellen Konnektivität (Zhang et al., 2023) sowie einer verringerten Diffusivität der grauen Substanz (Silva-Rudberg et al., 2024) in Verbindung gebracht. Interessanterweise zeigten Mecca und Kollegen (Mecca et al., 2020), dass eine mehr Tau-Pathologie im ERC mit einer geringeren Synapsendichte im Hippocampus assoziiert war, der über den „perforant path“ starke Projektionen vom ERC erhält. Während diese und auch frühere post-mortem-Studien querschnittlich sind, so ist die Annahme, dass Tau den Verlust der Synapsendichte antreibt. Allerdings ist die Assoziation zwischen regionaler Synapsendichte und Tau-Ablagerungen wahrscheinlich regions- und krankheitsspezifisch, sodass in frühen Stadien Regionen mit höherer Synapsendichte mehr Tau-Belastung aufweisen, während im Verlauf die tau-induzierte Toxizität zu einem Synapsenverlust führt (Holland et al., 2022), gefolgt von Neurodegeneration. Es ist noch unklar, wie die Synapsendichte im MTL mit der lokalen Netzwerkfunktion und der Gefäßversorgung zusammenhängt. In unserem aktuellen Projekt wollen wir die PET-Bildgebung der Synapsendichte bei kognitiv normalen älteren Erwachsenen und SuperAgers etablieren.
Projektziele
In einer Gruppe kognitiv gesunder älterer Erwachsener (Z03-Kohorte) mit bekanntem Tau-Pathologiestatus, einschließlich SuperAger, untersuchen wir zunächst den Zusammenhang zwischen MTL-Gefäßversorgung, synaptischer Dichte und Tau-Ablagerungen. Wir vermuten, dass eine bessere Gefäßversorgung mit einer höheren synaptischen Dichte/Integrität assoziiert ist und dass beide Faktoren mit einer besseren MTL-Netzwerkfunktion verknüpft sind. Hierzu nutzen wir ultra-hochauflösende vaskuläre, funktionelle und strukturelle 7T-MRT mit Hilfe des neuen 7T-Connectome-Scanners.
Gemeinsam mit dem Subprojekt B02 untersuchen wir weiterhin, ob Mikrogefäßveränderungen durch gezielte TUS im MTL und Gyrus fusiformis induziert werden können und ob diese Änderungen MTL-Netzwerkveränderungen fördern, die mit besseren Gedächtnisleistungen assoziiert sind.
Unsere zentralen Forschungsfragen
- Ist die synaptische Dichte/Integrität eine Schlüsselressource für SuperAging, und wie hängt dieser Parameter mit der Gefäßversorgung und Tau-Pathologie im MTL zusammen?
- Wie beeinflussen MTL-Gefäßversorgung und synaptische Dichte die MTL-Netzwerkaktivität? Sind Tau-Last und verschlechterte Gefäßversorgung direkt verknüpft oder haben sie additive Effekte auf Synapsenverlust und Netzwerkversagen?
- Kann fokussierter TUS MTL-Gefäßplastizität induzieren, und hängt dieser Effekt von der Gefäßversorgung ab?
Zukunftsausblick
Langfristig planen wir, diese Techniken in die klinische Anwendung zu überführen und auf größere Patientenkohorten auszudehnen, beispielsweise mit Mikrogefäßkrankheiten oder Amyloid-Positivität. Sollte sich TUS als erfolgversprechend erweisen, könnte es in einer groß angelegten klinischen Studie weiter untersucht werden.
Publikationen des Projektes B04
Niklas Philipp Arndt, Stefanie Boewe, Jascha Brüggemann, Berta Garcia-Garcia, Renat Yakupov, Niklas Vockert, Anne Maas, Malte Pfister, Valentina Perosa, Marwa Al Dubai, Robin Jansen, Sven G Meuth, Marc Dörner, Patrick Müller, Solveig Henneicke, Frank Schreiber, Katja Neumann, Hendrik Mattern, Stefanie Schreiber
Niklas Behrenbruch, Svenja Schwarck, Beate Schumann-Werner, Eóin N. Molloy,
Berta Garcia-Garcia, Anne Hochkeppler, Larissa Fischer, Anna-Therese Büchel, Enise I. Incesoy, Jose Bernal, Niklas Vockert, Patrick Müller, Gusalija Behnisch, Bárbara Morgado,
Hermann Esselmann, Constanze I. Seidenbecher, Björn H. Schott, Henryk Barthel, Osama Sabri, Jens Wiltfang, Michael C. Kreissl, Emrah Düzel & Anne Maass
Larissa Fischer, Jenna N. Adams, Eóin N. Molloy, Niklas Vockert, Jennifer Tremblay-Mercier, Jordana Remz, Alexa Pichet Binette, Sylvia Villeneuve, Anne Maass & PREVENT-AD Research Group
Niklas Vockert, Judith Machts, Luca Kleineidam, Aditya Nemali, Hartmut Schütze, Renat Yakupov, Oliver Peters, Daria Gref, Luisa Sophie Schneider, Lukas Preis, Josef Priller, Eike Jakob Spruth, Slawek Altenstein, Anja Schneider, Klaus Fliessbach, Jens Wiltfang, Ayda Rostamzadeh, Wenzel Glanz, Enise I. Incesoy, Stefan Teipel, Ingo Kilimann, Doreen Goerss, Christoph Laske, Matthias H. Munk, Annika Spottke, Nina Roy, Michael T. Heneka, Frederic Brosseron, Michael Wagner, Steffen Wolfsgruber, Laura Dobisch, Peter Dechent, Stefan Hetzer, Klaus Scheffler, Peter Zeidman, Yaakov Stern, Björn H.Schott, Frank Jessen, Emrah Düzel, Anne Maass, Gabriel Ziegler, the DELCODE study group
Corriveau-Lecavalier N., Adams J.N., Fischer L., Molloy E.N., Maass A.
Christoph Knoll, Juliane Doehler, Alicia Northall, Stefanie Schreiber, Johanna Rotta, Hendrik Mattern, Esther Kuehn
Marquardt J, Mohan P, Spiliopoulou M, Glanz W, Butryn M, Kuehn E, Schreiber S, Maass A, Diersch N.
Larissa Fischer, Eóin N Molloy, Alexa Pichet Binette, Niklas Vockert, Jonas Marquardt, Andrea Pacha Pilar, Michael C Kreissl, Jordana Remz, Jennifer Tremblay-Mercier, Judes Poirier , Maria Natasha Rajah, Sylvia Villeneuve, PREVENT-AD Research Group; Anne Maass
Oltmer J, Mattern H, Beck J, Yakupov R, Greenberg SM, Zwanenburg JJ, Arts T, Düzel E, van Veluw SJ, Schreiber S, Perosa V
Lisa Klemm, Esther Kuehn, Avinash Kalyani, Stefanie Schreiber, Christoph Reichert, Elena Azañón
Mahsima Khoshneviszadeh, Solveig Henneicke, Daniel Pirici, Akilashree Senthilnathan, Lorena Morton, Philipp Arndt, Rahul Kaushik, Oula Norman, Jari Jukkola, Ildiko Rita Dunay, Constanze Seidenbecher, Anne Heikkinen, Stefanie Schreiber *, Alexander Dityatev *
Avinash Kalyani, Oliver Contier, Lisa Klemm, Elena Azañon, Stefanie Schreiber, Oliver Speck, Christoph Reichert, Esther Kuehn
A. Nemali, N. Vockert, D. Berron, A. Maas, J. Bernal, R. Yakupov, O. Peters, D. Gref, N. Cosma, L. Preis, J. Priller, E. Spruth, S. Altenstein, A. Lohse, K. Fliessbach, O. Kimmich, I. Vogt, J. Wiltfang, N. Hansen, C. Bartels, G. Ziegler
Niklas Vockert, Judith Machts, Luca Kleineidam, Aditya Nemali, Hartmut Schütze, Renat Yakupov, Oliver Peters, Daria Gref, Luisa Sophie Schneider, Lukas Preis, Josef Priller, Eike Jakob Spruth, Slawek Altenstein, Anja Schneider, Klaus Fliessbach, Jens Wiltfang, Ayda Rostamzadeh, Wenzel Glanz, Enise I. Incesoy, Stefan Teipel, Ingo Kilimann, Doreen Goerss, Christoph Laske, Matthias H. Munk, Annika Spottke, Nina Roy, Michael T. Heneka, Frederic Brosseron, Michael Wagner, Steffen Wolfsgruber, Laura Dobisch, Peter Dechent, Stefan Hetzer, Klaus Scheffler, Peter Zeidman, Yaakov Stern, Björn H.Schott, Frank Jessen, Emrah Düzel, Anne Maass, Gabriel Ziegler, the DELCODE study group
Hsiang-Yu Chen, Jourdan H Parent, Claire J Ciampa, Martin J Dahl, Dorothea Hämmerer, Anne Maass, Joseph R Winer, Renat Yakupov, Ben Inglis, Matthew J Betts, Anne S Berry
Alicia Northall, Juliane Doehler, Miriam Weber, Stefan Vielhaber, Stefanie Schreiber, Esther Kuehn
Berta Garcia-Garcia, Hendrik Mattern, Niklas Vockert,, Renat Yakupov, Frank Schreiber, Marco Spallazzi, Valentina Perosa, Aiden Haghikia, Oliver Speck, Emrah Düzel, Anne Maass, Stefanie Schreiber
Jonas Marquardt, Priyanka Mohan, Myra Spiliopoulou, Wenzel Glanz, Michaela Butryn, Esther Kuehn, Stefanie Schreiber, Anne Maass, Nadine Diersch
Jose Bernal, Stefanie Schreiber, Inga Menze, Anna Ostendorf, Malte Pfister, Jonas Geisendörfer, Aditya Nemali, Anne Maass, Renat Yakupov, Oliver Peters, Lukas Preis, Luisa Schneider, Ana Lucia Herrera, Josef Priller, Eike Jakob Spruth, Slawek Altenstein, Anja Schneider, Klaus Fliessbach, Jens Wiltfang, Björn H Schott, Ayda Rostamzadeh, Wenzel Glanz, Katharina Buerger, Daniel Janowitz, Michael Ewers, Robert Perneczky, Boris-Stephan Rauchmann, Stefan Teipel, Ingo Kilimann, Christoph Laske, Matthias H Munk, Annika Spottke, Nina Roy, Laura Dobisch, Peter Dechent, Klaus Scheffler, Stefan Hetzer, Steffen Wolfsgruber, Luca Kleineidam, Matthias Schmid, Moritz Berger, Frank Jessen, Miranka Wirth, Emrah Düzel, Gabriel Ziegler