A02
Die Bildung eines Engramms innerhalb eines Verbundes von Nervenzellen erfordert Aktivitäts-abhängige Genexpression. Eine hervorgehobene Rolle spielt hierbei der Transkriptionsfaktor cAMP-responsive element binding protein (CREB). Seine transkriptionelle Aktivität beeinflußt die Funktion von Synapsen und die Netzwerkaktivität maßgeblich. In unserem Projekt verfolgen wir die Idee, dass die Stabilisierung von CREB Transkriptionskomplexen beim Transport von Synapsen zum Zellkern an der Entstehung und Konsolidierung lerninduzierter Gedächtnisspuren beteiligt ist. Wir untersuchen, wie das Prinzip der Signalvermittlung zwischen Synapse und Kern durch das messenger Protein Jacob dazu dienen könnte, die Bildung neuronaler Engramme, insbesondere mit Blick auf ein gesünderes Altern, zu optimieren.
Gruppenleitung
Dr. Anna Karpova
Dr. Michael R. Kreutz
Gruppenmitglieder
Dr. Guilherme Gomes
Dr. Katarzyna Grochowska
Dr. Anja Oelschlegel
Sebastian Samer
Dr. Pingan Yuanxiang
Fabian Zmiskol
Was sind synapto-nukleäre Proteinbotenstoffe?
Neurone exprimieren mehr Gene als andere Zelltypen und es erscheint unwahrscheinlich, dass allein eine Signalübertragung durch Ca2+ genügt, um die zahlreichen extrazellulären Stimuli in kontrollierte genomische Antworten zu übersetzen. Mögliche weitere Kandidaten für die Ver- und Entschlüsselung von Signalen an deren Entstehungsorten bzw. im Zellkern als ihrem Zielort sind synapto-nukleäre Proteinbotenstoffe. Diese translozieren nach entsprechendem Stimulus von Synapsen zum Zellkern, wo sie über die Interaktion mit anderen Molekülen sehr gezielt Aspekte der Genexpression regulieren können.
Warum ist die Kopplung von Erregung und Transkription wichtig für die Bildung von Engrammen und die Gedächtniskonsolidierung?
In einem neuronalen Netzwerk variiert die Aktivität exzitatorischer Synapsen zwischen den beteiligten Neuronen. Die intrinsische Erregbarkeit eines Neurons bezeichnet seine Neigung, Aktionspotentiale auf einen definierten Stimulus hin auszulösen. Die de novo Transkription von Genen ist grundlegend für die Bildung von Langzeitgedächtnis, wobei sie an der Gedächtniskonsolidierung beteiligt ist. Die biologischen Mechanismen dieser Konsolidierung beinhalten initial eine schnelle Phase der Genexpression, bekannt als molekulare Konsolidierung. Während dieses Konzept allgemein anerkannt ist, sind die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanism noch unklar. Ein paradigmatischer Transkriptionsfaktor, dessen Aktivierung mit der Bildung von Langzeitgedächtnis verknüpt ist, ist CREB. Mehrere Studien haben CREB als Konvergenzpunkt für Signalwege und Mechanismen sowohl während der Stärkung von Synapsen als auch der Gedächtnisbildung identifizert.
Die Ziele unseres Projekts
Im Rahmen dieses SFBs ist es bedeutsam, dass die Regulierung neuronaler Erregbarkeit einen potenziellen molekularen Mechanismus darstellt, welcher der CREB-abhängigen neuronalen Selektion zugrunde liegt. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass Neurone mit erhöhtem CREB bevorzugt in Gedächtnisspuren rekrutiert werden. CREB-vermittelte Änderungen in der neuronalen Erregbarkeit gewährleisten eine effektive Verknüpfung zeitnaher Ereignisse und unterstützen die funktionelle Einrichtuung von Zellverbänden während der Gedächtnis Konsolidierungsphase. Gedächtnisbildung hängt dabei sowohl von Eingangs-spezifischen Modifikationen synaptischer Stärke als auch von zell-spezifisch gesteigerter Erregbarkeit ab. Letztere wie auch die Zunahme an plastischen Synapsen durch CREB könnten die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Neurone mit hohem CREB-Spiegel in Gedächtnisspuren integriert werden, und an der molekularen Konsolidierung beteiligt sind.
Wir werden der Hypothese nachgehen, dass der Proteintransport von der Synapse zum Zellkern CREB Transkritionskomplexe stabilisert und daher in die zelluläre Zuordnung und/oder molekulare Konsolidierung von Gedächtnis involviert ist. Ein zweites Ziel ist, die molekularen Prinzipien der Jacob-induzierten Kopplung von Erregung und Transkription als eine neurale Resource in pyramidalen CA1 Neuronen zu nutzen. Dazu werden transgene Mausmodelle und virale Interventionen kombiniert, sowie die Analyse synaptischer Funktion, neuraler Schaltkreise und Verhalten experimentell verknüpft, mit dem ultimativen Ziel der Mobilisierung und Verstärkung von Resourcen und der Freisetzung von versteckten Potenzialen.
