Orexinerge Modulation neuraler Ressourcen

A07

Wir kennen es alle – zu wenig Schlaf oder ein Jetlag nach einer Flugreise beeinträchtigen unser Denk- und Erinnerungsvermögen, weil der innere Rhythmus unseres Gehirns durcheinanderkommt. Wir untersuchen wie dieser innere Rhythmus und ein dafür wichtiger Botenstoff, Orexin, genutzt werden können um die kognitive Leistungsfähigkeit wiederherzustellen.

Gruppenleitung

Prof. Dr. Dr. med. Anne Albrecht

Prof. Dr. Oliver Stork

Prof. Dr. Dr. med. Anne Albrecht

Anne Albrecht hat den Lehrstuhl für Neuroanatomie am Institut für Anatomie der Otto-von-Guericke Universität inne. Ihre Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der funktionellen Neuroanatomie des emotionalen Gedächtnisses und der Stressadaptation. Sie unterichtet außerdem Medizinstudierenden im 1. Und 2. Studienjahr in Anatomie.

Im Focus Ihrer wissenschaftlichen Arbeit steht die Untersuchung GABAerger Interneurone und Neuropeptide bei Lernen, Gedächtnisbildung und Stressverarbeitung in Nagermodellen. Um die Rolle von z.B. Orexin in Schaltkreisen der Gedächtnisbildung zu analysieren, nutzt ihre Gruppe neuronales Tracing, hochauflösende Methoden zur Expressionsanalyse (RNAScope, lasergestützte Mikrodissektion & qPCR) sowie virale und pharmakologische Interventionen in Verbindung mit Verhaltensanalysen in Mäusen sowie strukturellen und molekularen Untersuchungen in Zell- und Gewebekulturen.

Institut:Otto-von Guericke-Universität Magdeburg, Medizinische Fakultät

Project Title:A07 Orexinerge Modulation neuraler Ressourcen

Prof. Dr. Oliver Stork

Prof. Dr. Oliver Stork ist Leiter der Abteilung Genetik & Molkulare Neurobiologie am Institut für Biologie der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg. Seine Forschung widmet sich dem Verständnis molekularer und zellulärer Mechanismen, die der Bildung und Spezifikation emotionaler Erinnerungen zugrunde liegen. Dabei liegt sein besonderes Augenmerk auf der Analyse lokaler Schaltkreisprozesse im Rahmen der Bildung von Engramm-Zellverbänden im Hippokampus. In den SFB wird er seine Expertise in der Etablierung und integrativen Analyse von Nagetiermodellen für die Verhaltens- und Gedächtnisforschung einbringen.

Neben dem SFB1436 fungiert Prof. Stork als Mitglied im Magdeburger Sonderforschungsbereich SFB854 und im Deutschen Zentrum für Seelische Gesundheit am Standort Magdeburg, sowie als Sprecher verschiedener neurowissenschaftlicher Graduiertenschulen, darunter das IRTG1436 (dieses Programm), des CBBS-Graduiertenrogramms und des GRK2413 (stellvertretender Sprecher).

Institut:Otto-von Guericke-Universität Magdeburg, Fakultät für Naturwissenschaften

Project Title:A07 Orexinerge Modulation neuraler Ressourcen

:Z01 Funktionelle Analyse neuronaler Netzwerke und Kleintierbildgebung in vivo

:ITRG

Gruppenmitglieder

Lara Barreira

Dr. Gürsel Caliskan

Dr. Yunus Demiray

Hannah Gapp

Harini Srinivasan

Dr. Alice Weiglein

Lara Barreira

Ich bin Doktorandin am Institut für Anatomie. Ich interessiere mich für die Mechanismen, die es der kognitiven Flexibilität ermöglichen, Umweltinformationen in das Lernen und das Gedächtnis zu integrieren. Im Rahmen des A07-Projekts untersuche ich, wie zirkadiane Rhythmen die kognitiven Funktionen modulieren. Ich konzentriere mich darauf, zu erforschen, wie orexinerge Neuronen das Schlaf- und Wachsystem modulieren. Zu diesem Zweck verwende ich zirkadiane Störungen, pharmakologische Instrumente, virale Interventionen, Gedächtnistests und Verhaltensaufgaben.

Dr. Gürsel Caliskan

Ich untersuche Veränderungen auf Zell- und Schaltkreisebene in Tiermodellen von Angst und Furcht durch die Kombination verschiedener Ansätze, einschließlich Elektrophysiologie, Verhalten und Pharmakogenetik (DREADDs). Meine derzeitige Forschung konzentriert sich auf die Identifizierung physiologischer und pathologischer Veränderungen in den Aktivitätsmustern des Hippocampus und deren Beziehung zur Modulation hippocampaler Engramme in Tiermodellen neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Störungen. Ich interessiere mich auch für die Auswirkungen der Darmmikrobiota auf die Plastizität und Oszillationen des Hippocampus.

Harini Srinivasan

Seit August 2021 bin ich Doktorandin im SFB 1436 und arbeite im Teilprojekt „Orexinergeic Modulation of Neural Resource“ (A07). Dabei untersuche ich, wie Gedächtnis-Engramme durch den circadianen Rhythmus durch verhaltensbiologische, molekulare und biochemische Techniken moduliert werden. Nach meinem Bachelor-Abschluss in Biotechnologie habe ich an der OVGU einen Master in Integrativen Neurowissenschaften erworben. In meiner Masterarbeit untersuchte ich, wie intrazelluläres Kalzium durch den Neuroplastin-PMCA-Komplex in Hippocampus-Neuronen in vitro reguliert wird.

Dr. Alice Weiglein

Ich bin aktuell als PostDoc im Albrecht Lab für funktionelle Neuroanatomie von Stress und emotionalem Lernen tätig. Während meiner Ausbildung als Neurobiologin habe ich Mechanismen von Reinforcement-Lernen in kleinen Modellorganismen untersucht. In diesem Zusammenhang bin ich jetzt in verschiedene Projekte involviert, in denen wir hippokampale Pfade von Lernen und Gedächtnis, Mechanismen für Stress-Adaptation, Autophagie-Mechanismen in stress-induzierten Pathologien, sowie stress-induzierte Störungen der Haut-Gehirn Achse im Maus-Modell untersuchen.

Was ist die Orexin?

Orexin ist ein kleines Neuropeptid. Es wird in wenigen Zellen im Hypothalamus, unserem Steuerzentrum im Gehirn für autonome Funktionen wie in Schlafen, Essen und Fortpflanzung, produziert. Orexin wirkt dort als der wichtigste Wachmacher.  Durch die Verbindung des Hypothalamus mit anderen Hirngebieten wie den Hippokampus und den Präfrontalen Kortex im Stirnlappen kann Orexin darüber hinaus die Gedächtnisbildung und kognitive Flexibilität beeinflussen.

Was ist die gemeinsame Funktion von Hippokampus und Präfrontalem Kortex?

Beide Hirnareale arbeiten eng zusammen um Gedächtnisinhalte abzurufen oder bereits Gelerntes in einem neuen Zusammenhang anzuwenden (kognitive Flexibilität). Während der Hippokampus direkte neuronale Verbindungen zum Präfrontalen Kortex schickt, sind in den „Rückweg“ weitere Zwischenstationen eingeschaltet, wie z.B. das sogenannte supramammilläre Kerngebiet (Vertes, 2015). Auch in diesen Zwischenstationen finden Informationsverarbeitungsprozesse statt (Hashimotondani et al., 2018), aber bisher ist noch nicht geklärt, wie Orexin den Informationsfluss zwischen all diesen Hirnarealen beeinflusst.

Wie wirkt Orexin im Hippokampus und Präfrontalen Kortex?

Hippokampus, supramammiläre Kerngebiete und präfrontalen Kortex bekommen Orexinsignale aus dem Hypothalamus und nehmen diese spezifisch mit Rezeptoren für Orexin auf ihren Zellen wahr. Pharmakologische Studien konnten zeigen, dass diese Stimulation solcher Orexinrezeptoren neuronale Plastizität und Ausbildung eines räumlichen Gedächtnisses unterstützt (Akbari et al., 2010; Dang et al., 2018). Die Stimulation der Orexinrezeptoren kann molekulare Veränderungen in diesen Zellen auslösen und dadurch eine dauerhafte Verknüpfung von Zellen unterstützen. Dies trägt zur Ausbildung einer Art Gedächtnisspur im Gehirn bei.

Die Ziele unseres Projektes

Wir werden untersuchen wie Störungen des Tagesrhythmus den Informationsfluss zwischen Präfrontalem Kortex und Hippokampus beeinflussen und welche Rolle Orexin und seine Rezeptoren dabei spielen. Dabei interessiert uns auch, wie Orexin all jene zellulären und molekularen Prozesse im Hippokampus beeinflusst, die eine Verknüpfung neuronalen Zellen zu Gedächtnisspuren ermöglichen.

Orexin in Schaltkreisen der Kognition

Wir nutzen virale neuronale Tracer um Verbindungen zwischen Präfrontalem Kortex, supramammillären Kernen und Hippokampus darzustellen. Um herauszufinden, ob die miteinander verknüpften Nervenzellen Orexinrezeptoren enthalten, werden diese mit lasergestützter Mikrodissektion isoliert und das mRNA-Profil untersucht. Außerdem nutzen wir die RNAScope-Technik um mit hoher räumlicher Auflösung die Expression von Orexinrezeptoren in den einzelnen Hirngebieten darzustellen.

Orexinwirkung im Hippokampus

Wir werden untersuchen wie sich eine Störung des Tagesrhythmus (gestörter Schlaf, Jetlag) auf Lern- und Gedächtnisprozesse auswirkt und welche Rolle Hippokampus, supramammiläre Kerne und Präfrontaler Kortex bei diesen Prozessen spielen. Auch analysieren wir welchen Effekt eine lokale Reduktion von Orexinrezeptoren auf Lernen und Gedächtnis hat. Dann werden wir testen, wie sich die intranasale Applikation von Orexin und, komplementär dazu, eine Blockade der Orexinrezeptoren auf die kognitive Leistungsfähigkeit und die Bildung von zellulären Gedächtnisspuren im Hippokampus auswirken.

Ein Blick in die Zukunft

Wir erwarten, zusammen mit anderen SFB-Projekten, Einblicke in neuronale Schaltkreise und zelluläre Mechanismen, die dem Abbau kognitiver Fähigkeiten entgegenwirken können. Orexin besitzt dabei großes Potential um nicht nur die kognitive Leistungsfähigkeit nach Störungen des Tagesrhythmus zu verbessen, sondern auch um dem Verlust solcher neuronaler Ressourcen bei Stress oder Alterungsprozessen entgegenzuwirken. Da Orexin als Nasenspray oder Orexinblocker als Schlafmittel auch beim Menschen eingesetzt werden können, können sich damit langfristig neue Therapieansätze für Patientengruppen mit Schlafstörungen, Angsterkrankungen oder verschiedene Formen von Demenzen ergeben.

Publikationen des Projektes A07