Grid cell-Integrität als neurale Ressource für Navigation und episodisches Gedächtnis?

B03

Gitterzellen (engl. grid cells) sind eine besondere Art von Neuronen im Gehirn, die uns helfen können zu verstehen, warum manche Menschen einen besseren Orientierungssinn haben als andere und wie Navigation und räumliches Gedächtnis verbessert werden können. Um diese wichtigen Fragen zu klären, werden in diesem interdisziplinären Projekt Studien an Mäusen und Menschen über die gesamte Lebensspanne hinweg kombiniert, um festzustellen, ob Gitterzellen zur Erhaltung der kognitiven Fähigkeiten bei den so genannten „Super-Agern“ beitragen.

Gruppenleitung

Dr. Kevin Allen

Prof. Dr. Thomas Wolbers

Dr. Kevin Allen

Kevin Allen ist Gruppenleiter in der Abteilung Klinische Neurobiologie der Medizinischen Fakultät Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ). Seine Forschung zielt darauf ab, zu verstehen, wie unterschiedliche Hirnareale zur Navigation im Raum zusammenwirken. In seiner Forschungsgruppe werden elektrophysiologische Ableitungen, Optogenetik und Verhaltensexperimente bei Mäusen kombiniert, um herauszufinden, inwiefern verschiedene Netzwerke und Zellpopulationen zur räumlichen Orientierung beitragen.

Institut:Universitätsklinikum Heidelberg

:DKFZ Heidelberg

Project Title:B03 Grid cell-Integrität als neurale Ressource für Navigation und episodisches Gedächtnis?

Prof. Dr. Thomas Wolbers

Thomas Wolbers leitet die Forschungsgruppe Altern, Kognition & Technologie am DZNE Magdeburg. Seine Forschung benutzt das große Potenzial von Extended Reality (XR) Technologien, um (i) Mechanismen des gesunden und pathologischen Alterns besser zu verstehen, (ii) XR-basierte diagnostische Instrumente zur Messung der kognitiven Gesundheit zu entwickeln, und (iii) technologiebasierte Interventionen für die Behandlung emotionaler und kognitiver Defiziten zu implementieren. Darüber hinaus unterhält er internationales Kooperationsnetzwerk, um sein Forschungsportfolio durch Computermodellierung, Software-Engineering und Forschung an Tiermodellen des Alterns zu erweitern.

Institut:Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE), Magdeburg

Institut:Otto-von Guericke-Universität Magdeburg, Medizinische Fakultät

Project Title:B03 Grid cell-Integrität als neurale Ressource für Navigation und episodisches Gedächtnis?

Gruppenmitglieder

Tugce Belge

Dr. Nadine Diersch

Marzieh Fereidouni

Maryam Najafian

Dr. Vladislava Segen

Dr. Nadine Diersch

Nadine Diersch ist wissenschaftliche Mitarbeiterin/Principal Investigator in der Altern, Kognition & Technologie Forschungsgruppe am DZNE Magdeburg. In ihrer Forschung beschäftigt sie sich mit altersbedingten Veränderungen während des Erlernens und Wiedererinnerns von räumlichen Informationen unter der Verwendung behavioraler Forschungsmethoden, Virtueller Realität (VR) Paradigmen, verschiedener Modellierungsmethoden sowie MRT Bildgebung. Vor kurzem hat sie die mobile App „Explore“ entwickelt, die GPS und Sensordaten aufzeichnet, während die Nutzer*innen eine Navigationsaufgabe in der realen Welt lösen, mit dem Ziel zu erforschen, inwieweit sich aus derartigen digitalen Daten gesundheitsrelevante Informationen ableiten lassen, um zwischen gesunden und pathologischen Altern zu differenzieren. Die App wird in dem B04 Projekt als Trainingstool verwendet werden, um den Einfluss hippokampaler Gefäßversorgungsmuster auf die neuronale Plastizität im Alter besser zu verstehen.

Maryam Najafian

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Was sind Gitterzellen?

Gitterzellen bilden einen neurokognitiven Schaltkreis, der eine grundlegende Rechenleistung für die Navigation erbringt. Wenn sich ein Tier fortbewegt, ist eine Gitterzelle an einer Reihe von Positionen aktiv. Auffallend ist, dass diese Positionen wie ein Gitter aus gleichseitigen Dreiecken angeordnet sind, das den Boden der Umgebung bedeckt. Gitterzellen wurden zuerst im entorhinalen Kortex von Nagetieren entdeckt und sind seitdem bei mehreren Spezies, einschließlich Menschen, beobachtet worden (Jacobs et al., 2013). Die Hauptfunktion der Gitterzellen besteht darin, den Überblick darüber zu behalten, wo wir uns in einer Umgebung befinden, aber sie scheinen auch ganz allgemein zur Bildung von episodischen Erinnerungen beizutragen.

Sind Gitterzellen für den kognitiven Abbau im Alter verantwortlich?

Eine allmähliche Abnahme der Kapazität des episodischen Gedächtnisses und der räumlichen Fähigkeiten ist wird typischerweise in Studien zum kognitiven Altern beobachtet. Während diese Defizite häufig mit einer Verschlechterung der Funktion des Hippokampus in Verbindung gebracht wurden, haben neuere Arbeiten gezeigt, dass eine beeinträchtigte Aktivität der Gitterzellen auch eine Schlüsselrolle für den Rückgang der Navigation bei älteren Menschen spielen könnte (Stangl et al., 2018). Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass das Gitterzellsystem auch das episodische Gedächtnis (Sugar & Moser, 2019) und die Organisation von konzeptuellem Wissen unterstützt (Aronov, Nevers, & Tank, 2017; Constantinescu, O’Reilly, & Behrens, 2016). Daher könnte eine Beeinträchtigung des Gitterzellensystems für allgemeine kognitive Abbauprozesse im Alter verantwortlich sein, aber diese Hypothese muss noch getestet werden.

Ist es möglich, die Berechnungen im Netzwerk der Gitterzellen zu verbessern?

Der Hippokampus enthält so genannte Ortszellen, die ebenfalls an der Navigation und der Bildung des episodischen Gedächtnisses beteiligt sind. Wichtig ist, dass die Ortszellen Repräsentationen bilden, die für jede Umgebung einzigartig sind, und diese Repräsentationen werden in Ruhe und im Schlaf durch die sog. Reaktivierung konsolidiert (Csicsvari & Dupret, 2014). Es ist daher möglich, dass die Konsolidierung der Repräsentationen von Ortszellen während Ruhe und Schlaf auch zur Stabilisierung der Gitterzellen beiträgt. Diese Idee wird durch die Beobachtung gestützt, dass die Inaktivierung von Hippocampus-Neuronen zu einer starken Verringerung der Stabilität der Gitterzellen führt (Bonnevie et al., 2013).

Beim Menschen führten Bedingungen, von denen man annimmt, dass sie die neuronale Reaktivierung fördern, zu einer Verbesserung von räumlichen und zeitlichen Gedächtnisaufgaben. Allerdings ist derzeit nicht bekannt, ob die beobachteten Verbesserungen auf der Verhaltensebene mit verbesserten Feuermustern der Gitterzellen zusammenhängen.

Ziele des Projektes

Das Hauptziel des Projekts besteht darin, zu verstehen, ob Gitterzellen eine flexible neuronale Ressource darstellen, die ein breites Spektrum kognitiver Funktionen wie Navigation und episodisches Gedächtnis unterstützt, und ob intakte Gitterzellen zu einer besseren Alterung beitragen. Zu diesem Zweck wird das Projekt:

  1. die physiologischen Mechanismen charakterisieren, die zu einer Abnahme der Funktion der Gitterzellen führen.
  2. testen, ob es möglich ist, die Berechnungen der Gitterzellen zu verbessern, indem man die neuronale Reaktivierung manipuliert.
  3. Repräsentationen der Gitterzellen bei älteren Erwachsenen mit exzellenten kognitiven Funktionen (sog. SuperAger) charakterisiert und prüft, ob die erhaltene Funktion der Gitterzellen zu einer überdurchschnittlich guten Navigations- und episodischen Gedächtnisleistung in dieser speziellen Population beiträgt.


Diese Ziele sollen mit einem interdisziplinären Ansatz erreicht werden, der sich auf Einzelzellableitungen bei Nagetieren sowie auf funktionelle und strukturelle Neurobildgebung beim Menschen stützt.

Mechanismen der Stabilität von Gitterzellen bei Mäusen

Frühere Arbeiten an Nagetieren haben gezeigt, dass visuelle Orientierungspunkte eine Schlüsselrolle bei der Stabilisierung der Gitterzellen spielen (Perez-Escobar et al., 2016). Wir stellen die Hypothese auf, dass sich bei der Erkundung einer neuen Umgebung Assoziationen zwischen visuellen Orientierungspunkten und der Repräsentation der Gitterzellen bilden, so dass bei nachfolgenden Besuchen dieser neuen Umgebung die Feuerungsmuster der Gitterzellen stabil bleiben. Es wird davon ausgegangen, dass interindividuelle Unterschiede in der Stabilität der Gitterzellen in neuen Umgebungen eine wichtigen Einfluss auf die individuelle Gedächtnisleistung ausüben. Wir werden diese Hypothesen testen, indem wir die Gitternetzzellen messen, während Mäuse lernen, in Umgebungen mit neuen Konfigurationen visueller Orientierungspunkte zu navigieren. Wir gehen davon aus, dass eine schnelle Stabilisierung der Repräsentationen der Gitterzellen mit einer besseren Navigation und einem besseren räumlichen Gedächtnis korreliert. In einer zweiten Reihe von Experimenten werden wir prüfen, ob die Reaktivierung von Ortszellen mit der Stabilität von Gitterzellen verbunden ist. Dazu werden wir optogenetische Instrumente einsetzen, um die Reaktivierung von Ortszellen zu verlängern und zu bestimmen, ob dies die Stabilität der Gitterzellen und die Gedächtnisleistung verbessert.

Schließlich werden wir individuelle Unterschiede und altersbedingte Schwankungen in der kognitiven Leistung von Mäusen untersuchen und prüfen, ob die kognitiven Profile der Mäuse mit der Stabilität der Gitterzellen zusammenhängen.

Gitterzellenkodierung bei SuperAgern

Frühere Forschungen zur räumlichen Navigation beim Menschen haben wiederholt gezeigt, dass ein Teil der älteren Erwachsenen ähnliche Leistungen erbringen kann wie junge gesunde Kontrollpersonen. Darüber hinaus haben wir in unserer Arbeit festgestellt, dass ältere Erwachsene, die bei einer räumlichen Navigationsaufgabe ähnliche Leistungen wie jüngere Erwachsene erbringen, auch eine intakte Gitterzellenkodierung aufweisen.  Da die Gitterzellenkodierung wahrscheinlich eine grundlegende kognitive Ressource für das episodische Gedächtnis im Allgemeinen ist, werden wir die Beziehung zwischen der Integrität der Gitterzellen, altersbedingter entorhinaler Pathologie und erhaltenen Gedächtnisleistungen untersuchen. Zu diesem Zweck werden wir feststellen, ob die Eigenschaften von Gitterzellen, von Kopfrichtungszellen und von Geschwindigkeitszellen bei alten Mäusen mit der erhaltenen Leistung in etablierten Gedächtnistests (z. B. belohnte Abwechslung, Ortspräferenz) in Zusammenhang stehen. Zweitens werden wir beim Menschen testen, ob die Funktion der Gitterzellen bei SuperAgern mit der von jüngeren Menschen (50-60 Jahre) vergleichbar ist und ob ihre Gitterzellenfunktion mit der Leistung bei episodischen Gedächtnis- und räumlichen Navigationsaufgaben zusammenhängt. Wichtig ist auch, dass wir prüfen, ob die Funktion der Gitterzellen bei SuperAgern trotz mikrostruktureller Veränderungen im entorhinalen Cortex erhalten bleibt, was auf eine erhöhte Widerstandsfähigkeit des Gitterzellennetzwerks gegenüber neurodegenerativen Prozessen hindeuten würde.

Ein Blick in die Zukunft

Dieses Projekt zielt darauf ab, Gitterzellen als eine zentrale neuronale Ressource zu etablieren, die viele Facetten der Kognition über die gesamte Lebensspanne hinweg unterstützen kann. Auf der Grundlage dieser grundlegenden Arbeit besteht die langfristige Perspektive unseres Projekts in der Entwicklung neuartiger Interventionen – zum Beispiel unter Verwendung immersiver virtueller Realität oder körperlicher Übungen -, die die Präzision und Stabilität der Gitterzellen nachhaltig verbessern können. Wenn diese Arbeit erfolgreich ist, würde sie neue Wege zur Verbesserung der Navigationsfähigkeit und des episodischen Gedächtnisses über die gesamte Lebensspanne eröffnen, was letztlich einen wichtigen Beitrag zur Erhaltung von Mobilität und Unabhängigkeit im Alter leisten würde.

Publikationen des Projektes B03