Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit durch das Anti-Aging Hormon Klotho – Von molekularen Mechanismen zu Interventionen

A04

Klotho ist ein pleiotropes Hormon, welches altersregulierende Eigenschaften besitzt. Es wird vor allem in der Niere und im Plexus choroideus des Gehirns produziert. Studien an Modellorganismen zeigen, dass eine Erhöhung des Klotho-Spiegels die Lebensspanne verlängert sowie eine Verbesserung der Kognition hervorruft. Störungen im Klotho-Spiegel den Alterungsprozess und kognitiven Verfall beschleunigen. In diesem Teilprojekt werden wir Untersuchungen an Mensch und Maus durchführen, um die Mechanismen, durch die Klotho die Gehirnfunktion reguliert, zu analysieren. Diese Untersuchungen sollen zeigen, ob Maßnahmen zur Steigerung von Klotho eine Verbesserung der Kognition sowie eine Erweiterung der neuronalen Ressourcen herbeiführt kann. Dabei ist unser Hauptziel herauszufinden, ob das Klotho-Sekretionssystem gezielt im normalen Alterungsprozess sowie als Schutz vor sich manifestierenden Pathologien eingesetzt werden kann.

Gruppenleitung

Dr. Maria Andres-Alonso

Prof. Dr. med. Emrah Düzel

Dr. Michael R. Kreutz

Dr. Maria Andres-Alonso

Dr. rer. nat Maria Andres-Alonso schloss ihr Biologiestudium an der Universität von Navarra, Spanien, ab. Nach ihrem Master in Neurowissenschaften am University College London, UK, wechselte sie in das Labor von Dr. Anna Fejtova und Dr. Eckart Gundelfinger am Leibniz-Institut für Neurobiologie (LIN), wo sie im Rahmen eines von Dr. Michael Kreutz koordinierten Marie-Curie-ITN-Programms ihre Doktorarbeit durchführte. Derzeit arbeitet sie als Senior Post-Doc in der von Dr. Michael Kreutz geleiteten Forschungsgruppe Neuroplastizität am LIN. Ihre Forschungsinteressen konzentrieren sich auf die Funktion degradativer Organelle an synaptischen Stellen sowie auf dem Beitrag mikrosekretorischer Systeme zur Aufrechterhaltung der Proteostase synaptischer Membranproteine.

Institut:Leibniz-Institut für Neurobiologie (LIN) Magdeburg

Project Title:A04 Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit durch das Anti-Aging Hormon Klotho – Von molekularen Mechanismen zu Interventionen

Prof. Dr. med. Emrah Düzel

Als Neurologe beschäftigt sich Emrah Düzel mit der funktionellen Anatomie menschlicher episodischer Gedächtnisnetzwerke, neuromodulatorischen Schaltkreisen, ihren klinischen und mechanistischen Veränderungen bei Alterung und Neurodegeneration und ihren Möglichkeiten der Plastizität. Er leitet das Institut für Kognitive Neurologie und Demenzforschung sowie die Gedächtnisambulanz an der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg. Als Sprecher des Magdeburger Standortes des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE, Helmholtz-Gemeinschaft) unterstützt er die Durchführung und Auswertung von bildgebenden und kognitiven Maßnahmen zur frühen Alzheimer-Erkrankung. Außerdem ist er Teilzeitgruppenleiter am Institute of Cognitive Neuroscience am Universitäts-College London, Fellow der Max-Planck School of Cognition und Mitbegründer des Digital Health Start-ups neotiv. Innerhalb des neu gegründeten Deutschen Netzwerks der Gedächtnisambulanzen koordiniert er eine Arbeitsgruppe zu Digital Health und Telemedizin.

Institut:Otto-von Guericke-Universität Magdeburg, Medizinische Fakultät

:Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Magdeburg

Project Title:A04 Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit durch das Anti-Aging Hormon Klotho – Von molekularen Mechanismen zu Interventionen

Project Title:B02 Neurale Ressourcen der mnemonischen Diskrimination und ihre Interaktion mit verborgener Pathologie bei älteren Erwachsenen und SuperAgern

Project Title:Z03 Erstellung und Untersuchung einer Biomarker-basierten Alterskohorte

Dr. Michael R. Kreutz

Michael R. Kreutz leitet die Forschungsgruppe „Neuroplasticity“ am Leibniz Institut für Neurobiologie sowie die Leibniz Gruppe „Dendritic Organelles and Synaptic Function“ am Zentrum für Molekulare Zellbiologie in Hamburg (ZMNH). Sein Forschungsschwerpunkt liegt auf der Biologie der Synapse, inbsesondere befasst er sich mit grundlegenden Fragen zur Kommunikation zwischen Synapse und Zellkern. Dies schließt die Frage nach Rückkopplung zwischen Aktivitäts-abhängiger Genexpression und synaptischer Funktion sowie deren Auswirkung auf die Bildung zellulärer Engramme ein. Nicht zuletzt untersucht er, wie die Nano-Organisation von Synapsen deren funktionelle Eigenschaften im Kontext von Lernen und Gedächtnis bestimmt. 

Institut:Leibniz-Institut für Neurobiologie (LIN) Magdeburg

Project Title:A02 Die Bildung von Gedächtnisspuren über Exzitations-Transkriptionskopplung

:A04 Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit durch das Anti-Aging Hormon Klotho – Von molekularen Mechanismen zu Interventionen

Project Title:Z01 Funktionelle Analyse neuronaler Netzwerke und Kleintierbildgebung in vivo

Gruppenmitglieder

Maximilian Borgmeyer

Dr. Guilherme Gomes

Dr. Anja Oelschlegel

SFB 1436 Mitglied Rajeev Raman

Dr. Rajeev Raman

Sebastian Samer

Svenja Schwarck

Dr. Pingan Yuanxiang

Fabian Zmiskol

Maximilian Borgmeyer

Max kommt aus Hamburg, Deutschland. Er studierte Biowissenschaften an der Universität Rostock und erwarb seinen M.Sc. in Biologie mit Spezialisierung auf Molekularbiologie und Biotechnologie an der Universität Hamburg in 2016. Von 2017 bis 2022 promovierte er in der NPlast-Gruppe, wo er jetzt als Postdoc arbeitet. Max erforscht derzeit Golgi-Satelliten in neuronalen Dendriten

Dr. Guilherme Gomes

Ich bin ein brasilianischer Neurowissenschaftler und Mitglied der Forschungsgruppe Neuroplastizität (LIN). Ich interessiere mich für die molekularen Akteure, die komplexe Verhaltensweisen hervorbringen, und habe mich in den letzten zehn Jahren darauf konzentriert, wie die NMDAR-Signalübertragung die Expression von Genen steuert, die mit der Plastizität zusammenhängen. Als Mitglied des SFBs 1436 bin ich Teil der Projekte A02, A04 und Z01, und mein Ziel ist es, der SFB-Gemeinschaft modernste Methoden zur Erkennung und Manipulation von Engrammen zur Verfügung zu stellen.

Dr. Anja Oelschlegel

coming soon

Dr. Rajeev Raman

Rajeev Raman stammt ursprünglich aus Ranchi, Jharkhand, Indien. Er promovierte am Center for Cellular and Molecular Biology (CCMB), Hyderabad, Indien. Seit Januar 2016 arbeitet er als wissenschaftlicher Mitarbeiter bei NPlast, (Dr. Michael Kreutz Group, LIN, Magdeburg). Rajeev bringt viel Erfahrung und Kompetenz in der Proteinbiochemie in seine Arbeit ein.

Sebastian Samer

coming soon

Dr. Pingan Yuanxiang

Mein Name ist PingAn YuanXiang und ich habe meinen Abschluss in Shanghai, China, gemacht. Im Hauptfach habe ich Neurobiologie an der Fudan-Universität in Shanghai studiert und 2012 meine Doktorarbeit abgeschlossen.

Seit 2013 arbeite ich als wissenschaftliche Mitarbeiterin bei Nplast am LIN. Mein Fachgebiet ist die Elektrophysiologie, einschließlich Feldaufnahmen und Einzelzell-Patch-Clamp-Techniken, die ich auch mit zellbiologischen Techniken kombiniere. Mein Hauptinteresse gilt den molekularen Mechanismen der synaptischen Plastizität sowie den Alterungsregulatoren der Gehirnfunktionen.

Fabian Zmiskol

coming soon

Was wissen wir über Klotho?

Das Anti-Aging-Hormon Klotho wurde zufällig bei der Suche nach Genen, die die Lebensdauer regulieren, entdeckt (Kuro-o et al., 1997). Mäuse mit mutiertem Klotho-Gen weisen einen Phänotyp auf, der in vielen Aspekten dem menschlichen Altern ähnelt, zum Beispiel die Beeinträchtigung kognitiver Funktionen (Kuro-o et al., 1997; Kurosu et al., 2005).

Klotho kodiert ein Single-Pass Membranglykoprotein. Durch Mitglieder der ADAM-Familie wird eine proteolytische Spaltung der extrazellulären Domäne induziert (Bloch et al., 2009), was zur Freisetzung kleinerer Fragmente in den Blutkreislauf führt. Klotho fungiert somit als zirkulierendes Hormon und ist unter anderem im Urin und im Liquor nachweisbar.

Gibt es einen Zusammenhang zwischen Klotho und der kognitiven Funktion?

Studien konnten zeigen, dass eine gezielte Beeinflussung der endokrinen Klotho-Achse bei einer Reihe von altersbedingten Erkrankungen und kognitiven Verfalls, von therapeutischem Nutzen sein könnte. Es ist bekannt, dass eine Erhöhung des Klotho-Spiegels die Lebensdauer von Mäusen verlängert und zur Verbesserung des vom Hippocampus abhängigen Lernen und des Gedächtnisses beiträgt (Dubal et al., 2014; Dubal et al., 2015). Des Weiteren kann die menschliche Kognition durch die Klotho-VS-Variante des Klotho-Gens, welche einen erhöhten Klotho-Serumspiegeln aufweist, verbessert werden (Arking et al., 2002; Cararo-Lopes et al., 2017).

Bisher ist wenig bekannt über die Klotho-abhängige Wirkung auf zellulärer und molekularer Ebene im Gehirn. Cararo-Lopes et al., 2017 fanden allerdings heraus, dass Klotho den gesamten- sowie den synaptischen GluN2B-Proteinspiegel (eine Untereinheit des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDAR)) erhöht. Darüber hinaus deuten neuere Erkenntnisse an, dass Klotho als Regulator der postnatalen Neurogenese im adulten Gyrus dentatus, wo Klotho ebenfalls produziert wird, wirkt (Masso et al., 2015). Somit könnte Klotho, entweder abhängig oder unabhängig von der GluN2B-NMDAR-Signalgebung, die Neurogenese im Hippocampus Erwachsener sowie die vom Hippocampus abhängige Kognition fördern.

Ziele unseres Projekts

Durch Untersuchungen an Menschen und Mäusen wollen wir herausfinden, welche Mechanismen Klotho für die Regulierung der Gehirnfunktion nutzt und ob Interventionen, die auf die Steigerung der Klotho-Expression abzielen (z. B. körperliche Aktivität), die Kognition verbessern sowie neuronale Ressourcen erweitern. Dabei wollen wir klären, ob eine gezielte Beeinflussung der endokrinen Klotho-Achse eine Reserve im Alter sein kann und bei manifesten Pathologien Wiederstand bietet.

Welcher Klotho-Expressionsort ist für die Kognition und die Gehirnfunktion von Bedeutung?

Klotho wird in unterschiedlichen Organen des Körpers produziert und sekretiert. Bis jetzt ist jedoch unklar, welche Einflüsse die verschiedenen Expressionsorte auf Hirnfunktion und Kognition haben. Dieser Frage werden wir uns widmen, indem wir regionsspezifische, transgene Mauslinien verwenden, die Mutationen im Klotho-Gen aufweisen.  Dies ermöglicht die Rolle von Klotho aus verschiedenen Hirnbereichen und/oder Zellpopulationen stammend und neuronaler, gespaltener und sezernierter Formen zu verstehen und so die kognitive Funktion und die synaptische Plastizität zu untersuchen. Zudem werden Verhaltensanalysen dieser verschiedenen Mauslinien dazu beitragen, die Ergebnisse von Mäusen und Menschen zu vergleichen.

Identifizierung molekularer Klotho-Ziele im Gehirn und Regulierung der Klotho-Expression

Auf der Grundlage früherer Studien werden wir die Häufigkeit und Dynamik synaptischer und extrasynaptischer GluN2B-NMDA-Rezeptoren sowie die adulte Neurogenese im Gyrus dentatus bei erhöhter Klotho-Konzentration untersuchen. Klotho wird dabei exogen verabreicht oder Mäuse körperlicher Aktivität ausgesetzt, was nachweislich den Klotho-Spiegel im Blut erhöht.

Aufbauend auf unseren eigenen Vorarbeiten, wollen wir die Regulation der Klotho-Genexpression untersuchen, wobei die Methylierung des Klotho-Promotors im Vordergrund steht. Zusätzlich werden wir verschiedene Klotho-Inducers in Bezug auf eine Steigerung der Klotho-Expression im Gehirn untersuchen.

Klotho-Serumspiegel, körperliche Aktivität und kognitive Funktion beim Menschen

In verschiedenen Experimenten mit menschlichen Blutproben werden wir die Auswirkungen der körperlichen Betätigung auf den Klotho-Serumspiegel untersuchen. Weiterhin ist geplant die Beziehung zwischen der Plastizität des Hippocampus und dem Klotho-Spiegel zu analysieren und zu klären, ob sich diese Beziehung bei pathologischen Auffälligkeiten verändert wird. Zusätzlich werden wir die Hypothese testen, ob ein höherer Klotho-Spiegel sowie das Vorhandensein der Klotho-VS-Variante, welche mit einem erhöhten Klotho-Spiegeln im Serum assoziiert ist, die Hirnplastizität verstärkt, insbesondere beim Vorliegen einer Pathologie.

Ein Blick in die Zukunft

Die Ergebnisse dieses Projekts sollen als Grundlage für die Bewertung des Klotho-Potenzials im Alterungsprozess sowie die Widerstandsfähigkeit angesichts manifester Pathologie dienen. Ein besseres Verständnis der Funktion von Klotho, welche Rolle es bei der Verbesserung kognitiver Funktionen besitzt und welche Mechanismen involviert sind, werden die Basis für eine klinische Anwendung sein, wodurch spezifische Therapie für manifestierte Pathologien entwickelt werden können.  

Publikationen des Projektes A04